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毛炳宇组研究揭示RLIM/RNF220/ZC4H2轴调控Shh信号和小脑发育
2022-05-11 来源:神经发育与进化学科组 作者:
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  脊椎动物的小脑发育起源于后脑翼板背侧部的菱唇,左右两菱唇在中线融合,形成小脑板。小脑板外表面的外颗粒细胞层(External granular layerEGL)的神经上皮细胞保持高度分裂增殖的能力,在小脑表面形成一个细胞增殖区,使小脑表面迅速扩大并产生皱褶,形成小脑叶片。浦肯野细胞分泌的Shh信号因子与位于EGL的小脑颗粒祖细胞上膜受体Ptch1结合,激活颗粒祖细胞内Shh信号通路,促进下游靶基因的转录激活,促进颗粒祖细胞的增殖,以此维持EGL的快速扩增,促进小脑的发育。小脑发育后期Shh信号通路的持续活化会导致髓母细胞瘤的发生。虽然Shh信号通路在小脑发育中起重要作用,但小脑发育过程中Shh信号通路传导的调控机制仍不是很清楚。 

  毛炳宇课题组一直致力于早期神经发育机制和相关疾病致病机理的研究。课题组前期的研究工作揭示了泛素连接酶RNF220通过调控Shh信号通路,参与神经管图式形成和小脑发育(Ma et al., 2019, Cell Rep; Ma et al., 2020, Development);同时,课题组的研究还发现小核蛋白ZC4H2作为RNF220的蛋白稳定因子参与了Shh信号调控和神经图式形成(Ma et al., 2020, JMol Cell Biol)。在此基础上,课题组的进一步研究发现,ZC4H2在小鼠胚胎的小脑颗粒祖细胞中特异高表达;并且,在Ptch1+/-小鼠自发的髓母细胞瘤和人Shh亚型髓母细胞瘤中,RNF220/ZC4H2蛋白异常累积和高表达。为了探究RNF220/ZC4H2在小脑颗粒祖细胞特异表达以及在髓母细胞瘤中异常累积的机制,课题组研究人员通过酵母双杂交方法筛选其潜在调控蛋白,并发现泛素连接酶RLIMZC4H2特异结合,通过非降解的泛素化修饰促进RNF220/ZC4H2蛋白复合体的稳定性。另外,研究人员还在RLIM的启动子上鉴定出有功能的Gli结合位点,提示RLIMShh/Gli信号通路的直接靶基因。免疫荧光实验证明RLIM在位于EGL的小脑颗粒祖细胞中特异高表达;同时,在Ptch1+/-小鼠自发髓母细胞瘤以及人的Shh亚型髓母细胞瘤临床样本中,RLIMRNF220/ZC4H2的蛋白水平表现出明显的正相关性。综上,该研究进一步揭示了RNF220/ZC4H2蛋白在小脑颗粒祖细胞特异高表达及其在Shh亚型髓母细胞瘤中异常累积的分子机制 

  近日,该研究结果以“Sequential stabilization of RNF220 by RLIM and ZC4H2 during cerebellum development and Shh-group medulloblastoma progression”为题发表在《Journal of Molecular Cell Biology》杂志上(文章链接:https://academic.oup.com/jmcb/article/14/1/mjab082/6510822?searchresult=1)。博士研究生李雨薇和硕士研究生杨陈成为文章的共同第一作者,马鹏程副研究员和毛炳宇研究员为文章的共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金委员会、云南省基础研究计划和美高梅游戏官方版等项目的支持。 

   

 


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