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美高梅游戏官方版在基因组稳定性驱动的低氧适应研究中取得进展
2022-09-19 来源:基因组稳定调控学科组 作者:
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  美高梅赌堵58588cc赵博课题组在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 期刊在线发表了题为RETSAT associates with DDX39B to promote fork restarting and resistance to gemcitabine based chemotherapy in pancreatic ductal adenocarcinom的研究论文,报道了RETSAT 基因在基因组稳定性维持和低氧耐受中的功能和机制。

  基因组稳定性的维持以氧作为必要条件。特别是在极端低氧(氧浓度低于1%)条件下,HIF信号通路显著下调DNA损伤反应(DNA Damage Response; DDR)核心组分的表达,引起DNA复制和修复效率降低,造成DNA损伤累积和基因组不稳定,细胞被动地进入凋亡或衰老。然而,一些特例值得关注。例如,高原动物细胞能够较强地维持基因组稳定并耐受低氧,提示可能存在某种未知通路或机制,赋予细胞主动增强基因组稳定性的能力来适应低氧。另外,这些机制能否为极端低氧的实体瘤(如胰腺癌)防治提供新视角和新思路,值得探索。

  RETSAT 是一个在青藏高原哺乳动物类群中趋同演化和显著正选择基因(施鹏研究员团队成果),但其编码蛋白在基因组稳定性调控中是否发挥功能,尚不清楚。本研究在基础方面,利用iPOND (isolate proteins on nascent DNA)、DNA fiber assay、Comet assay等基因组稳定性研究经典技术,确定了RETSAT是一个新的复制叉结合蛋白。在低氧条件下,RETSAT招募RNA解旋酶DDX39B入核,有效清除R-Loop,避免转录-复制冲突 (Transcription–replication collisions),保障DNA复制有序进行,促进细胞的低氧适应。在应用方面,利用TCGA数据库、临床病理样本、3D培养模型、胰腺癌类器官模型和小鼠移植瘤模型等,确定了RETSAT 高表达与胰腺癌预后和吉西他滨化疗获益均呈现负相关,发现了DDX39B抑制剂CCT018159在联合药物治疗胰腺癌中的价值。

  涂秋(美高梅游戏官方版特别研究助理)、刘秀云(美高梅游戏官方版博士研究生)、姚晓晴(美高梅游戏官方版与苏州大学联合培养博士研究生)、李瑞雪(昆明医科大学博士研究生)、刘高京(美高梅游戏官方版项目聘用人员)为该论文的共同第一作者。赵博研究员(美高梅游戏官方版)、施鹏研究员(美高梅游戏官方版)、朱洪教授(昆明医科大学附属第二医院)、许国强教授(苏州大学)为该论文的共同通讯作者。该研究得到了美高梅游戏官方版人才项目等的支持。

  RETSAT和DDX39B相互作用促进细胞R-loop清除、复制叉重启和DNA复制压力耐受 

  文章链接:https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02490-3


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